每經(jīng)記者 林姿辰  許立波    每經(jīng)編輯 楊夏    

美國(guó)時(shí)間4月10日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）官網(wǎng)更新了一則具有里程碑意義的政策調(diào)整：計(jì)劃逐步取消在單克隆抗體療法和其他藥物研發(fā)中對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制性要求。

實(shí)際上，2022年FDA就通過(guò)了《FDA現(xiàn)代化法案2.0》，提倡尋找動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的替代方案，但最新政策更加具體，指明了智能計(jì)算模型、類器官與器官芯片、跨物種數(shù)據(jù)整合的三大替代方向。上述計(jì)劃發(fā)布后立刻引發(fā)了醫(yī)藥行業(yè)的震動(dòng)，由于對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)更為依賴，以昭衍新藥（603127.SH，股價(jià)16.03元，市值120億元）、查爾斯河（CRL，股價(jià)99.75美元，市值49億美元）為代表的傳統(tǒng)CRO（合同研究組織）股價(jià)承受了巨大沖擊。美國(guó)時(shí)間4月10日，查爾斯河股價(jià)單日下跌28.13%；4月11日，昭衍新藥股價(jià)下跌9.98%。

不過(guò)，行業(yè)也對(duì)這項(xiàng)新政抱有更為理性的看法。4月12日，多位業(yè)內(nèi)人士也在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)指出，雖然新規(guī)指明了方向，但要想完全替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還需更多臨床數(shù)據(jù)來(lái)向監(jiān)管部門證明，類器官在毒性預(yù)測(cè)的有效性方面能夠達(dá)到甚至超過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。目前，監(jiān)管對(duì)新技術(shù)的審慎態(tài)度不會(huì)一夜轉(zhuǎn)向，大規(guī)模替代必然是一個(gè)分步推進(jìn)的過(guò)程。

FDA計(jì)劃逐步取消在單克隆抗體療法和其他藥物研發(fā)中對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制性要求

圖片來(lái)源：FDA官網(wǎng)

FDA推行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代計(jì)劃，單抗被首個(gè)“點(diǎn)名”

TGN1412事件是藥物研發(fā)史上一個(gè)著名的臨床試驗(yàn)失敗案例。2006年，6名健康志愿者在注射了德國(guó)TeGenero公司的TGN1412單抗后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和多器官衰竭，導(dǎo)致試驗(yàn)立即終止。然而，類似的情況卻沒在之前的猴子實(shí)驗(yàn)中發(fā)生。

在大橡科技的市場(chǎng)總監(jiān)王意看來(lái)，上述案例也很好地說(shuō)明了FDA計(jì)劃“點(diǎn)名”單抗藥物逐步淘汰動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的原因。拋開動(dòng)物與人類免疫系統(tǒng)的區(qū)別不談，人源化單克隆抗體是一種針對(duì)人類疾病的特殊藥物，這種藥物對(duì)動(dòng)物來(lái)說(shuō)是一種“外來(lái)蛋白”，往往會(huì)引發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的免疫系統(tǒng)反應(yīng)，這種反應(yīng)不僅會(huì)改變藥物在動(dòng)物體內(nèi)的分布和濃度，還會(huì)讓科學(xué)家很難準(zhǔn)確判斷藥物的毒性。

而且，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)普遍面臨著費(fèi)錢、耗時(shí)等問(wèn)題。數(shù)據(jù)顯示，一個(gè)單克隆抗體開發(fā)項(xiàng)目通常會(huì)使用144只非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHPs），美國(guó)生物醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)猴產(chǎn)業(yè)鏈對(duì)中國(guó)高度依賴，2017年至2019年期間有50%以上的實(shí)驗(yàn)猴來(lái)自中國(guó)，新冠疫情之后NHPs的成本飆升至近5萬(wàn)美元一只，開發(fā)一種單克隆抗體的成本約為6.5億至7.5億美元，耗時(shí)長(zhǎng)達(dá)9年，這讓依賴融資的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司倍感壓力。

因此，2022年6月，中國(guó)海關(guān)總署暫停對(duì)美實(shí)驗(yàn)猴出口許可審批后，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）不得不緊急削減30%的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，并于當(dāng)年通過(guò)了取消動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制要求的《FDA現(xiàn)代化法案2.0》，將希望寄托在AI、類器官及器官芯片技術(shù)上。

“相比于兩年前的‘雷聲大，雨點(diǎn)小’，這次政策提供了更具體的替代思路，包括鼓勵(lì)運(yùn)用AI算法與類器官技術(shù)結(jié)合，從而在藥物開發(fā)中減少甚至替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。”4月12日，希格生科創(chuàng)始人兼CEO張海生在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，F(xiàn)DA政策從單抗切入給了行業(yè)一個(gè)落地的范例，明確了以類器官模擬人體環(huán)境、結(jié)合AI算法進(jìn)行篩選和優(yōu)化的可行性，為后續(xù)在更多藥物領(lǐng)域逐步放寬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要求奠定了基礎(chǔ)。

類器官芯片已覆蓋心肝肺腎等多個(gè)關(guān)鍵器官

相比AI，類器官和器官芯片技術(shù)看似還未“出圈”，但耀速科技創(chuàng)始人兼CEO謝鑫告訴記者，它們已經(jīng)存在十幾年了，并非全新的名詞和技術(shù)。其中，類器官技術(shù)旨在通過(guò)自組裝手段，模擬人體組織和器官功能，而器官芯片可以通過(guò)工程化手段調(diào)控器官的生理剪切力等微環(huán)境，進(jìn)一步提升模型的仿真度。

謝鑫表示，微生理系統(tǒng)在預(yù)測(cè)人類反應(yīng)方面可能與動(dòng)物測(cè)試一樣或更具預(yù)測(cè)性，多器官“人體芯片”不僅能夠檢測(cè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中無(wú)法發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)，還能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)功能終點(diǎn)（如電生理學(xué)、酶釋放和生物標(biāo)志物），為藥物研發(fā)提供更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)。這些技術(shù)的成熟度已能滿足部分監(jiān)管審評(píng)對(duì)藥物療效和安全性的核心要求，尤其是在單克隆抗體等生物藥領(lǐng)域。

實(shí)際上，F(xiàn)DA在新政的路線圖中已經(jīng)明確給出了肝臟、心臟和免疫相關(guān)的臟器模型。據(jù)王意介紹，人類肝臟芯片技術(shù)在預(yù)測(cè)藥物性肝損傷（DILI）方面表現(xiàn)突出，已被納入FDA的創(chuàng)新藥物科學(xué)技術(shù)促進(jìn)計(jì)劃（ISTAND）。在一項(xiàng)關(guān)鍵驗(yàn)證研究中，該技術(shù)成功識(shí)別出87%的臨床肝毒性藥物，展現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測(cè)能力。

“這些基于人類細(xì)胞的技術(shù)平臺(tái)有效規(guī)避了物種差異，能為藥物安全性評(píng)估提供更貼近臨床的真實(shí)數(shù)據(jù)。”王意以單克隆抗體安全性評(píng)估領(lǐng)域舉例，類器官和微生理系統(tǒng)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在靶向性評(píng)估、器官毒性預(yù)測(cè)、心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和免疫毒性檢測(cè)四方面。未來(lái)，多器官“人體芯片”系統(tǒng)將有望實(shí)現(xiàn)整體藥效評(píng)估，例如通過(guò)連接肝臟、腫瘤組織和免疫模塊，可在單一微生理系統(tǒng)中同步研究抗癌單抗的腫瘤殺傷效果和器官毒性。

而且，器官芯片技術(shù)正在突破傳統(tǒng)藥物研發(fā)的“死亡之谷”。根據(jù)Ark Invest（方舟投資）發(fā)布的《Big Ideas 2025》，器官芯片技術(shù)通過(guò)微流控、3D生物打印和組織工程等進(jìn)展，提供了更生理化、可擴(kuò)展且高通量的測(cè)試平臺(tái)。結(jié)合第二代模型（從患者活檢中生長(zhǎng)）和人工智能對(duì)大數(shù)據(jù)的分析，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物反應(yīng)的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，從而顯著提高藥物研發(fā)的成功率。

張海生也在實(shí)踐中看到了這一點(diǎn)。目前，希格生科利用其胃類器官模型加上晶泰科技的AI開發(fā)出全球首款彌漫性胃癌靶向藥SIGX1094已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，并獲FDA孤兒藥資格及快速通道認(rèn)定，相比傳統(tǒng)研發(fā)節(jié)省40%~50%時(shí)間及約2000萬(wàn)元成本。

類器官數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)性仍待研究

盡管技術(shù)層面的進(jìn)展不斷，但不少業(yè)內(nèi)人士對(duì)類器官芯片能否獨(dú)當(dāng)一面持保留態(tài)度。4月12日，一位國(guó)內(nèi)CRO行業(yè)從業(yè)者告訴記者，據(jù)自己了解，F(xiàn)DA的確會(huì)收到一些類器官實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)大多是小規(guī)模的，且多為企業(yè)自主提交。而且，對(duì)于這些類器官數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，目前還沒有人進(jìn)行系統(tǒng)的研究和統(tǒng)計(jì)，這一領(lǐng)域的實(shí)際進(jìn)展一直較為緩慢。

體外實(shí)驗(yàn)全面替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。比如體外實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之間的相關(guān)性尚需全面認(rèn)證，科學(xué)支持是否已經(jīng)完全到位仍值得進(jìn)一步探討。以單抗藥物為例，盡管其靶點(diǎn)較為明確，在理論上能夠解決脫靶問(wèn)題，但僅靠體外實(shí)驗(yàn)和人工智能（AI）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)評(píng)估藥物的免疫原性還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。而經(jīng)過(guò)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）修飾的藥物復(fù)雜性更高，應(yīng)用類器官芯片的變數(shù)也更大。

謝鑫也提到，對(duì)于復(fù)雜疾病（如癌癥）的多器官交互模型，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化，復(fù)雜全身性藥效研究，也需要搭建更精妙的多器官芯片模型來(lái)支撐，AI模型也需要更多高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練，這些都限制了類器官技術(shù)的全面應(yīng)用。

正在美國(guó)參加生物醫(yī)藥行業(yè)會(huì)議的Alex Zhavoronkov也有類似的觀點(diǎn)。作為英矽智能首席執(zhí)行官，他認(rèn)為當(dāng)前技術(shù)的成熟度，僅靠類器官模型不能給出很好的答案。以小分子療法為例，在體內(nèi)與在類器官模型中會(huì)有不同的表現(xiàn)，因此公司在評(píng)估AI設(shè)計(jì)的小分子藥物時(shí)，不僅會(huì)考慮分子在類器官模型中的表現(xiàn)，也會(huì)結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究。

在Alex看來(lái)，政策落地需要循序漸進(jìn)，比如在開發(fā)抗癌藥物時(shí)，是否可以考慮先減少一些昂貴且耗時(shí)的GLP（良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范）毒理研究。據(jù)其介紹，GLP毒理研究成本往往是非GLP毒理研究的7到8倍，時(shí)間也延長(zhǎng)了3到4倍，如果取消這一步驟，團(tuán)隊(duì)可以節(jié)省更多時(shí)間，并創(chuàng)造藥物發(fā)現(xiàn)新紀(jì)錄。

“試想一下，如果在完成非GLP毒性研究和DRF研究，取消對(duì)兩種動(dòng)物物種進(jìn)行28天GLP毒性測(cè)試的要求，那將真正大幅簡(jiǎn)化流程優(yōu)化成本。我們有一種藥物，正在做小鼠的全生命周期給藥研究。即使是這樣的長(zhǎng)期研究，也比用于提交IND（新藥臨床研究申請(qǐng)）的正式GLP研究更便宜。”Alex說(shuō)。

大藥企也在積極參與，但多處于早期階段

目前，類器官和器官芯片行業(yè)仍處于早期發(fā)展階段，市場(chǎng)參與者眾多，但全球市場(chǎng)整體融資表現(xiàn)受個(gè)別明星企業(yè)的融資影響較大。例如，Emulate、TissUse、Hesperos等國(guó)際頭部器官芯片公司占全球市場(chǎng)份額的50%以上，Emulate作為行業(yè)標(biāo)桿公司，其器官芯片技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于藥物研發(fā)和毒性測(cè)試，公司于2021年完成了E輪融資，累計(jì)融資總額接近2.25億美元。

在國(guó)內(nèi)，根據(jù)《2023類器官技術(shù)與行業(yè)研究報(bào)告》，類器官公司的成立時(shí)間集中在2015年至2021年，整體融資也處于早期階段，大部分處于天使輪至A輪，商業(yè)化較早的科途醫(yī)學(xué)、大橡科技、創(chuàng)芯國(guó)際經(jīng)過(guò)多輪融資，先后進(jìn)入B輪和Pre-B輪。即便在資本市場(chǎng)遇到寒冬的2022年，類器官行業(yè)融資情況仍較樂(lè)觀，融資輪次從天使輪到B輪，金額從數(shù)千萬(wàn)到上億元不等。

而且，一個(gè)值得關(guān)注的現(xiàn)象是，大藥企也在積極參與這一賽道。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已有強(qiáng)生、默克、阿斯利康、輝瑞、賽諾菲、百時(shí)美施貴寶等20余家跨國(guó)公司通過(guò)購(gòu)買產(chǎn)品、合作授權(quán)以及投資等形式直接入場(chǎng)類器官和器官芯片領(lǐng)域。其中，羅氏于2023年5月宣布成立人類生物學(xué)研究所（IHB），專注于推進(jìn)類器官等人類模型系統(tǒng)領(lǐng)域的研究，極大地促進(jìn)了行業(yè)對(duì)相關(guān)技術(shù)的信心與投資熱情。

4月11日，昭衍新藥表示不斷注重和加強(qiáng)開展類器官研究，期望早日實(shí)現(xiàn)以體外試驗(yàn)替代活體動(dòng)物研究試驗(yàn)；4月8日，藥康生物宣布將新增“AI驅(qū)動(dòng)類器官、動(dòng)物疾病模型多模態(tài)臨床前藥物研究平臺(tái)項(xiàng)目”，計(jì)劃投資2億元，建設(shè)周期為60個(gè)月，預(yù)計(jì)2030年4月達(dá)到預(yù)定可使用狀態(tài)。另外，之江生物、益諾思、康龍化成等多家上市公司曾披露過(guò)對(duì)類器官和器官芯片的布局，但多處于早期階段。

“對(duì)于新藥研發(fā)而言，安全性與有效性始終是最關(guān)鍵的兩大指標(biāo)。”張海生表示，全球新藥研發(fā)的失敗案例中，約50%是到人體后藥效不足，另有約三分之一則源于臨床前未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)的毒性問(wèn)題，其中尤以心臟毒性和神經(jīng)毒性最具殺傷力，它們往往是不可逆的，對(duì)人體危害巨大，也會(huì)直接導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的失敗。

“在全球醫(yī)藥競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的背景下，提高藥效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率、降低毒性篩查的失敗率，正是新藥研發(fā)升級(jí)的關(guān)鍵切入點(diǎn)。”張海生說(shuō)，如果“類器官+AI”模式能在更多疾病領(lǐng)域得到驗(yàn)證，就有望成為整個(gè)行業(yè)的新底層技術(shù)與核心驅(qū)動(dòng)力。

（封面圖片來(lái)源：每經(jīng)記者 王昊毅 攝）