每經(jīng)記者 陳星    實(shí)習(xí)生 張校毓    每經(jīng)編輯 文多    

圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)

在遭遇延期審批后，當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月2日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Kisunla（Donanemab），禮來(lái)制藥的阿爾茨海默病療法用于治療成人早期癥狀性阿爾茨海默?。ˋD）。

禮來(lái)方面在新聞稿中表示，關(guān)鍵性3期研究顯示，Donanemab與安慰劑相比減緩了最高達(dá)35%認(rèn)知和功能衰退，在18個(gè)月內(nèi)降低了最高為39%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，該藥物是全球首個(gè)且唯一一個(gè)有證據(jù)支持在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的療法，這可以降低治療成本并減少輸液次數(shù)。

但作為早期阿爾茨海默病患者的藥物，這款藥物售價(jià)不菲。公開(kāi)資料顯示，Donanemab價(jià)格為695.65美元/瓶，其6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月治療費(fèi)用分別為1.25萬(wàn)美元、3.2萬(wàn)美元、4.87萬(wàn)美元。

用于治療成人早期癥狀性阿爾茨海默病

當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月2日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Kisunla（Donanemab-azbt，每月一次350毫克/20毫升靜脈輸注），禮來(lái)制藥（紐約證券交易所代碼：LLY）的阿爾茨海默病療法用于治療成人早期癥狀性阿爾茨海默病（AD），包括輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）患者和輕度癡呆階段AD且有確診的淀粉樣蛋白病理改變的患者。

在Donanemab獲批之前，衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的新藥Lecanemab（侖卡奈單抗，商品名：Leqembi、樂(lè)意保）于2023年7月獲得FDA完全批準(zhǔn)，是近20年來(lái)首款被FDA完全批準(zhǔn)的AD新藥。

值得一提的是，Donanemab的上市之路并不順利。2023年1月，F(xiàn)DA拒絕加速批準(zhǔn)Donanemab。原因是禮來(lái)遞交的2期臨床TRAILBLAZER-ALZ研究中，接受至少12個(gè)月Donanemab持續(xù)治療的患者數(shù)據(jù)有限。

4個(gè)月后，禮來(lái)于同年5月獲得該藥3期臨床TRAILBLAZER-ALZ 2研究的陽(yáng)性結(jié)果，并再次遞交上市申請(qǐng)。不過(guò)此后，該藥又遭遇2次監(jiān)管審批延期。今年6月，F(xiàn)DA還針對(duì)該藥召開(kāi)了外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)（PCNS）會(huì)議。

6月10日，Donanemab在PCNS的投票中獲全票通過(guò)。

本次PCNS就Donanemab投票的問(wèn)題有二，分別為：現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否表明該藥對(duì)參加臨床試驗(yàn)的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆患者的阿爾茨海默病治療有效；該藥治療輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆患者的益處是否大于風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)此，PCNS以11:0的票數(shù)，贊同了Donanemab的有效性，并認(rèn)為該藥的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

禮來(lái)方面在新聞稿中表示，在關(guān)鍵性3期研究顯示與安慰劑相比，Donanemab減緩了最高達(dá)35%認(rèn)知和功能衰退，在18個(gè)月內(nèi)降低了最高達(dá)39%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，該藥物是全球首個(gè)且唯一一個(gè)有證據(jù)支持在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的療法，這可以降低治療成本并減少輸液次數(shù)。

禮來(lái)稱該藥清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥

1991年，約翰·哈迪和大衛(wèi)·奧爾索普提出了β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)，此假說(shuō)認(rèn)為：大腦皮層細(xì)胞外的Aβ是構(gòu)成阿爾茨海默病患者腦內(nèi)老年斑的核心成分，其沉積是患者發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，Aβ通過(guò)神經(jīng)元功能失調(diào)或死亡、斑塊形成以及神經(jīng)纖維纏結(jié)等一系列環(huán)節(jié)引發(fā)神經(jīng)毒性作用后，體現(xiàn)出整體神經(jīng)功能障礙和行為學(xué)改變，從而導(dǎo)致AD。經(jīng)過(guò)近30年研究，盡管該假說(shuō)仍存爭(zhēng)議，但仍被公認(rèn)為AD的發(fā)病機(jī)制。

雖然同為抗Aβ單抗，但Lecanemab與Donanemab的作用機(jī)制仍存在區(qū)別。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科田欣、梅丹撰文指出，Lecanemab的作用機(jī)制為給藥后，穿過(guò)血腦屏障到達(dá)腦實(shí)質(zhì)，與目標(biāo)Aβ分子結(jié)合形成Aβ-mAb復(fù)合物，通過(guò)神經(jīng)中樞固有的免疫效應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞途徑清除；外周血中的Aβ也可被捕獲后清除，形成濃度梯度，發(fā)揮“下沉效應(yīng)”使腦內(nèi)的Aβ向外流出。這兩種潛在機(jī)制共同發(fā)揮作用，降低腦內(nèi)Aβ濃度。

Donanemab則是一款與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結(jié)合的單克隆抗體，能夠與阿爾茨海默病患者大腦中沉積的β淀粉樣蛋白結(jié)合，從而促進(jìn)患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。這種作用機(jī)制有助于減緩認(rèn)知衰退等AD引起的不適癥狀。另外，目前僅有Donanemab提到了這是首個(gè)且唯一一個(gè)有證據(jù)支持在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的療法，這可以降低治療成本并減少輸液次數(shù)。

盡管兩種藥物都旨在干預(yù)Aβ蛋白的病理作用，但它們識(shí)別和作用的Aβ形式的差異可能導(dǎo)致它們?cè)谂R床效果和安全性方面的不同表現(xiàn)。

值得注意的是，作為早期阿爾茨海默病患者的藥物，目前這兩款藥物均售價(jià)不菲。其中，Donanemab 6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月治療費(fèi)用分別為1.25萬(wàn)美元、3.2萬(wàn)美元、4.87萬(wàn)美元。Lecanemab在美國(guó)的年治療費(fèi)用為2.65萬(wàn)美元。

在中國(guó)，Lecanemab于今年1月獲批，年治療費(fèi)用約18萬(wàn)元。Donanemab的新藥上市申請(qǐng)也在去年10月獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。

阿爾茨海默病藥物為啥被稱為“研發(fā)墳場(chǎng)”

阿爾茨海默病藥物研發(fā)難，是醫(yī)藥領(lǐng)域的共識(shí)，因此，這類藥物也被業(yè)內(nèi)稱為“研發(fā)墳場(chǎng)”。

溯其緣由，發(fā)病機(jī)制不明確、起病隱匿、患病成因尚未完全闡明以及周期較長(zhǎng)等情況成為阿爾茨海默病新藥研發(fā)成功率低的主要原因。與此同時(shí)，由于起病的隱匿性，早期的征兆往往難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，且該病的診斷長(zhǎng)期以來(lái)以排除性為主要方式，許多患者直到疾病晚期才被確診，這時(shí)候疾病已經(jīng)進(jìn)展到難以通過(guò)藥物治療的階段。

目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，主要有β-淀粉樣蛋白假說(shuō)、Tau蛋白假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)、氧化應(yīng)激、突觸功能障礙與細(xì)胞凋亡以及慢性炎癥等假說(shuō)。此外，近年來(lái)科學(xué)界對(duì)阿爾茨海默病的主流病因假說(shuō)存在爭(zhēng)議，這也影響著藥物研發(fā)的方向，藥企們的研發(fā)成本與研發(fā)周期也由此增加。

全球各大藥企在阿爾茨海默病新藥研發(fā)領(lǐng)域折戟為“常態(tài)”。美國(guó)藥物研究機(jī)構(gòu)和制藥廠商協(xié)會(huì)的報(bào)告顯示，在1998年—2017年，全球共有146項(xiàng)阿爾茨海默病藥物在研發(fā)過(guò)程中折戟。其中，2012年—2023年，強(qiáng)生、輝瑞、禮來(lái)等曾先后接連宣布相關(guān)藥物研發(fā)失敗。美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，全球累計(jì)在AD上的研發(fā)投入超過(guò)6000億美元，失敗的臨床藥物超過(guò)300種，失敗率高達(dá)99.6%。

在前述單抗藥物上市前，已上市的阿爾茨海默病藥物非常有限，且只能用于改善阿爾茨海默病的臨床癥狀。1993年—2003年，僅獲批5款A(yù)D藥物（不包含美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑），分別為他克林（已退市）、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、鹽酸美金剛。

在單抗藥物領(lǐng)域，A股企業(yè)布局有限，目前僅有恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗Aβ的單克隆抗體“SHR-1707”進(jìn)入1期臨床階段。

隨著新療法的出爐，阿爾茨海默病患者的治療或許擁有了新的希望。