每經(jīng)編輯 杜宇

近兩年來多基因編輯豬的異種器官移植技術(shù)在美國取得重大進(jìn)展，先后已有2例心臟和2例腎臟的豬到人的活體移植，值得高興的是，目前還有1例腎臟移植患者健在，這給最終豬到人的異種器官移植發(fā)展帶來了希望。然而，美國學(xué)者認(rèn)為肝臟功能過于強(qiáng)大，包括代謝、免疫、造血、凝血等功能，豬到人的異種肝移植一直沒有涉足。

據(jù)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院官方微信號5月24日消息，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院宣布，2024年5月17日，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫倍成教授團(tuán)隊(duì)和云南農(nóng)業(yè)大學(xué)魏紅江教授團(tuán)隊(duì)合作，在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院成功將經(jīng)過基因改造的豬肝臟移植到了一位肝71歲右葉巨大肝癌的男性病人身上，病人狀況良好，今天是術(shù)后第七天，患者已經(jīng)下地自由活動(dòng)，沒有發(fā)現(xiàn)超急性和急性排斥反應(yīng)，凝血系統(tǒng)沒有障礙，肝功能已經(jīng)恢復(fù)正常，移植豬肝每天有200ml左右金黃色膽汁分泌，CT和B超證實(shí)移植豬肝臟肝動(dòng)脈、門靜脈、肝靜脈血流完全正常。本例轉(zhuǎn)基因豬到活體人的異種移植取得成功，開創(chuàng)了轉(zhuǎn)基因豬異種肝移植的先河。經(jīng)過檢索是世界首例活體人的異種肝移植手術(shù)，也是全球第五例活體人的異種器官移植手術(shù)，是中國科學(xué)家從0到1的原始創(chuàng)新，說明中國科學(xué)家異種肝移植技術(shù)已經(jīng)站上了全世界的最前沿，將成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最重要的突破之一。

手術(shù)場景 （圖片來源：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院官方微信號）

此次10基因編輯豬到病人的肝臟異種移植，選擇的病人為右葉巨大肝癌患者，在介入等治療無效，隨時(shí)可能出現(xiàn)破裂的情況下，基于同情及無傷害緊急的原則，充分征得家屬和患者知情同意，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院分別召開學(xué)術(shù)委員會、臨床新技術(shù)倫理委員會、器官移植倫理委員會及動(dòng)物倫理委員會，同意開展該例患者異種輔助肝移植研究。

首先切除該患者右肝巨大腫瘤，術(shù)中證實(shí)剩余的左葉肝臟不足以滿足肝癌患者的肝功能，于是將在云南農(nóng)業(yè)大學(xué)云南省小型豬基因編輯與異種器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室獲取的514克重的10基因編輯豬（11月齡，體重32kg，雄性）肝臟移植到患者右側(cè)肝窩內(nèi)，手術(shù)非常順利，即刻分泌膽汁。

該例手術(shù)的成功創(chuàng)造了醫(yī)學(xué)史上多個(gè)奇跡，包括制定了豬全肝如何植入、免疫抑制劑的使用、異種肝移植圍手術(shù)期管理等全球標(biāo)準(zhǔn)，使異種豬肝移植進(jìn)入臨床成為可能，將為人類健康作出重要貢獻(xiàn)。

本次異種肝移植的“肝源”來自云南農(nóng)業(yè)大學(xué)云南省小型豬基因編輯與異種器官重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室魏紅江教授團(tuán)隊(duì)，他們近期研發(fā)了最新的10基因編輯豬，編輯基因?yàn)镚TKO、CMAHKO、β4GalNT2KO、hCD46、hCD55、hTBM、hEPCR、hCD47、hCD39、hCD59，可以有效避免異種器官移植的超急性及急性排斥反應(yīng)、凝血功能障礙等。

此次在豬到人的臨床輔助異種肝移植，是安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院與云南農(nóng)業(yè)大學(xué)基礎(chǔ)與臨床合作共同成果，也離不開空軍軍醫(yī)大學(xué)竇科峰院士團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)董家鴻院士團(tuán)隊(duì)開展豬到人類腦死亡受體異種肝移植研究的創(chuàng)新引領(lǐng)，是中國科學(xué)家在異種移植研究領(lǐng)域的集體智慧。

圖片來源：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院官方微信號

異種移植是指將動(dòng)物的器官移植到人體中，目前處于實(shí)驗(yàn)階段，旨在解決人類器官捐獻(xiàn)短缺的問題。作為供體的動(dòng)物需要經(jīng)過多處基因編輯以避免被人體免疫系統(tǒng)排斥，此外還要避免器官長得過大或引發(fā)血栓。

對豬的細(xì)胞進(jìn)行基因編輯已是一項(xiàng)相對成熟的技術(shù)，并且豬的繁殖能力較強(qiáng)，易于規(guī)模飼養(yǎng)，這些使豬成為目前技術(shù)條件下異種移植供體的最佳選擇。

據(jù)公開資料，美國先后已有2例心臟和2例腎臟的豬到人的活體移植。

全球首例豬心臟移植人體手術(shù)在美國完成。2022年，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了世界上首例成功的豬心臟異體移植手術(shù)，該手術(shù)中使用的豬心臟來自基因編輯過的豬。手術(shù)兩個(gè)月后該患者宣告死亡，或死于移植器官攜帶的豬病毒性病原體及排斥反應(yīng)。

該團(tuán)隊(duì)還在2023年完成了世界上第二例轉(zhuǎn)基因豬心臟移植手術(shù)，患者在術(shù)后存活了近六周。和第一例相似，在最初沒有明顯排斥證據(jù)的情況下，患者出現(xiàn)了排斥反應(yīng)。

2024年3月16日，美國麻省總醫(yī)院移植中心完成了全球首例轉(zhuǎn)基因豬腎活體移植。不過遺憾的是，患者在手術(shù)兩個(gè)月后死亡。

據(jù)央視新聞，美國馬薩諸塞綜合醫(yī)院3月21日發(fā)布消息稱，該院醫(yī)學(xué)專家已成功為一名美國男性終末期腎病患者進(jìn)行了一項(xiàng)特殊的移植手術(shù)，將經(jīng)基因編輯的豬腎臟移植入其體內(nèi)。這是全球首例。這名男子術(shù)后恢復(fù)良好。

據(jù)介紹，該院移植中心的專家于16日進(jìn)行了這項(xiàng)耗時(shí)4小時(shí)的手術(shù)。接受豬腎臟移植的患者是現(xiàn)年62歲的理查德·斯萊曼。斯萊曼多年來一直患2型糖尿病和高血壓，曾長期透析。他于2018年12月在該院接受了腎移植手術(shù)，但幾年后其移植的腎臟出現(xiàn)衰竭跡象，不得不于2023年5月恢復(fù)透析。后來斯萊曼出現(xiàn)血管通路相關(guān)并發(fā)癥，醫(yī)生建議其進(jìn)行豬腎臟移植。美國食品和藥物管理局基于“同情使用”規(guī)則批準(zhǔn)了這項(xiàng)移植手術(shù)。

該醫(yī)院表示，這次移植手術(shù)使用的豬腎臟經(jīng)過了69處基因組編輯，其中包括“敲除”會引起人類排異反應(yīng)的基因，添加一些人類基因以改善動(dòng)物器官與人體的兼容性。此外，研究團(tuán)隊(duì)讓豬體內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因失活，以防相關(guān)病毒影響接受移植者。該院醫(yī)學(xué)專家表示，希望這種移植方案能為全球數(shù)百萬腎衰竭患者帶來希望。

據(jù)美國非營利機(jī)構(gòu)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)組織數(shù)據(jù)，美國有超過10萬人等待器官移植，平均每天有17人在等待器官的過程中死亡。為應(yīng)對人體器官供應(yīng)源短缺，研究人員長期致力于研究異種器官移植。豬因其器官組織結(jié)構(gòu)、生理功能和大小與人體器官相近，被視為異種器官移植最佳供體動(dòng)物之一，但異種器官移植仍有許多困難和風(fēng)險(xiǎn)有待通過科學(xué)研究和臨床試驗(yàn)攻克。

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