每經(jīng)記者｜劉玲    每經(jīng)編輯｜魏官紅    

圖片來源：攝圖網(wǎng)

近日，美國商務(wù)部將華為及其附屬公司列入“實(shí)體清單”的事件，引發(fā)全球關(guān)注，此舉意味著華為將面臨美國產(chǎn)品和技術(shù)的封鎖。而在華為之后，美國似乎又盯上大疆和?？低暎Q中國產(chǎn)無人機(jī)可能對信息安全帶來“潛在威脅”，以及美國政府考慮將?？低暳腥牒诿麊?。

其實(shí)，在生物科技領(lǐng)域，風(fēng)云再起，此次的矛頭對準(zhǔn)了國內(nèi)基因檢測龍頭企業(yè)華大。在今年4月初和5月中旬，美國測序儀廠商Illumina分別對華大在國外的兩家子公司提起專利侵權(quán)訴訟。

對此，華大智造COO蔣慧向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，華大的測序儀核心專利技術(shù)來自此前收購的CG公司，公司對自己的技術(shù)很有信心，華大將積極應(yīng)對，不排除反訴。

一位基因測序行業(yè)人士告訴記者，因?yàn)榧夹g(shù)特性，測序領(lǐng)域的專利很難區(qū)分，基本都是同源同理的東西。而且業(yè)內(nèi)的人都了解，以專利侵權(quán)去起訴競爭對手是Illumina的慣用手法，華大被告并不意外。此外，專利糾紛官司持續(xù)時(shí)間較長，Illumina的專利近兩年將過期，所以到時(shí)候是什么結(jié)果還不能確定。

七年前就被“卡脖子”

就像如今華為面臨的“斷供”危機(jī)一樣，早在七年前（2012年），華大就曾被Illumina扼住發(fā)展的咽喉。

Illumina成立于1998年，總部位于美國圣地亞哥，主要從事開發(fā)、制造及銷售用于分析遺傳變異和生物功能的綜合系統(tǒng)。2006年，Illumina通過收購英國公司Solexa正式進(jìn)入基因測序領(lǐng)域。而在2010年，華大一次性向Illumina購買了128臺(tái)二代測序儀，成為了Illumina的第一個(gè)大客戶。 

彼時(shí)的合作可謂是雙贏，華大一舉成為全球最大的測序服務(wù)商，Illumina的測序儀也因華大的使用反饋，研制得越來越完善。但是，隨著華大在國內(nèi)市場份額的不斷提高，最高時(shí)達(dá)到了40%，Illumina開始采取措施遏制華大的發(fā)展。

2012年，Illumina開始提高部分試劑的價(jià)格，提出天價(jià)保修合同，并且減少了對華大的價(jià)格優(yōu)惠。一時(shí)間，華大的發(fā)展如同被扼住了咽喉。“針對每個(gè)測序儀平臺(tái)，都有專門的整套測序試劑盒和試劑，如果沒有了試劑，測序儀就如同一堆廢鐵。”一位基因測序行業(yè)人士告訴記者。

雖然21世紀(jì)以來，我國基因測序市場容量不斷擴(kuò)大，但是國內(nèi)測序行業(yè)起步較晚，行業(yè)上游技術(shù)一直被少數(shù)外國企業(yè)把持。而基因測序儀，便是基因測序行業(yè)上游的核心，也是基因檢測、基因編輯、基因合成產(chǎn)業(yè)中的決定性設(shè)備。

只有手握核心技術(shù)，才能不被扼住咽喉。2012年6月，全球頂尖的人類全基因組測序服務(wù)商Complete Genomics（簡稱CG）裁員20％以削減成本，并表露了出售公司的意圖。對于華大而言，這是一個(gè)前所未有的機(jī)遇。

2005年成立的CG，擁有自行生產(chǎn)測序儀的能力。一旦其開發(fā)的人類全基因組測序技術(shù)與華大的跨組學(xué)技術(shù)平臺(tái)相結(jié)合，華大便可以大大提升技術(shù)、裝置及信息水準(zhǔn)，拓展基因測序的服務(wù)領(lǐng)域和范圍。

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但是，據(jù)業(yè)內(nèi)專業(yè)人士介紹，這一收購受到了Illumina的持續(xù)干擾，在2010年起訴CG專利侵權(quán)后，Illumina于2012年再度起訴CG，試圖給瀕臨倒閉的CG致命一擊。與此同時(shí)，Illumina還提高了CG收購價(jià)格，意圖將其收入囊中，但是最終被CG拒絕，華大才得以成功收購CG。但是，Illumina并未罷手，開始在媒體造勢，聲稱將CG賣給中國人等于泄露“可口可樂的秘方”。

值得一提的是，中國企業(yè)收購CG仍然得到了多方支持。加州斯坦?；蚪M學(xué)和個(gè)體化醫(yī)療中心主任Michael Snyder當(dāng)時(shí)公開表示：“如果現(xiàn)在CG倒閉，Illumina將壟斷整個(gè)市場。”測序儀行業(yè)被一家企業(yè)壟斷，那家企業(yè)將在測序儀的供應(yīng)、定價(jià)等方面擁有絕對的話語權(quán)，對整個(gè)行業(yè)的良性發(fā)展并不利。

國產(chǎn)測序儀實(shí)現(xiàn)“彎道超車”

按照CG當(dāng)初的經(jīng)營理念：把測序和芯片等很好的技術(shù)，做成非常昂貴的超高通量的超大型設(shè)備來提供服務(wù)。例如CG最后一款產(chǎn)品的售價(jià)是1200萬美元一臺(tái)，通量是當(dāng)時(shí)全世界最高的，但是這并不利于這款產(chǎn)品的市場化。

對此，華大智造執(zhí)行副總裁劉健曾公開表示，“完成收購CG之后，華大做的就是利用更好的技術(shù)優(yōu)化它的核心測序技術(shù)，利用國內(nèi)在生命科學(xué)、醫(yī)療器械等好的產(chǎn)業(yè)化理念去轉(zhuǎn)化成一臺(tái)臺(tái)桌面式的產(chǎn)品，進(jìn)入到醫(yī)院、科研機(jī)構(gòu)、企業(yè)客戶，這是核心的轉(zhuǎn)變”。

通過國產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)化，華大在2015年10月發(fā)布擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的BGISEQ-500高通量桌面型基因測序儀，并在2016年4月，正式組建成立華大智造。而在測序儀國產(chǎn)化的進(jìn)程中，研發(fā)的投入必不可少。華大智造方面披露，截至目前，公司已累計(jì)投入超50億元研發(fā)經(jīng)費(fèi)，實(shí)現(xiàn)測序技術(shù)源頭式專利布局。

據(jù)華大智造COO蔣慧介紹，華大智造測序儀使用的核心技術(shù)稱為DNBSEQ，基于單鏈滾環(huán)的擴(kuò)增技術(shù)。其他公司使用的另一種技術(shù)，是基于芯片上的橋式PCR技術(shù)，在芯片上進(jìn)行PCR的擴(kuò)增，而這兩種技術(shù)是短讀長高通量測序中比較差異化的技術(shù)路線。

值得一提的是，PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）有一個(gè)核心問題就是擴(kuò)增錯(cuò)誤累積，因?yàn)镈NA是雙鏈，PCR就會(huì)把雙鏈分開后再進(jìn)行復(fù)制，1-2、2-4、4-8這樣指數(shù)級地?cái)U(kuò)增。由于酶在進(jìn)行擴(kuò)增中可能會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤，無法在每次的擴(kuò)增中保證百分之百準(zhǔn)確，在一次突變后，出錯(cuò)的模板會(huì)被繼續(xù)復(fù)制，然后出現(xiàn)錯(cuò)誤的積累。

而華大智造的DNBSEQ是基于單鏈滾環(huán)的擴(kuò)增技術(shù)，它在復(fù)制的時(shí)候，總是會(huì)以原始模板進(jìn)行復(fù)制，是一個(gè)線性的擴(kuò)增過程，這樣的技術(shù)準(zhǔn)確度較高。兩種技術(shù)的差別，可以用復(fù)印做類比，PCR技術(shù)的復(fù)制就像是不斷復(fù)印上一份的復(fù)印件，而華大智造的復(fù)制就是不斷復(fù)印原件。

除此之外，還有一種技術(shù)同樣也是基于PCR技術(shù)，但是是在油水混合乳液中進(jìn)行反應(yīng)，這樣的擴(kuò)增均一性比較好，但是在通量上很難做一些提升。因此，綜合比較來看，華大智造的DNBSEQ既能夠達(dá)到較好的準(zhǔn)確度，又能夠達(dá)到非常高的通量。

目前，MGISEQ-2000是華大智造的主力機(jī)型，其單次運(yùn)行能夠完成最大1080Gb的下機(jī)數(shù)據(jù)，在PE100讀長模式下滿負(fù)荷運(yùn)行僅需48小時(shí)，一年的運(yùn)行通量相當(dāng)于1000個(gè)以上人類全基因組數(shù)據(jù)量。

從最初收購美國CG公司獲取核心技術(shù)，實(shí)現(xiàn)基因測序工具的自主可控，到真正擁有自己的核心專利，華大智造正逐步在基因測序產(chǎn)業(yè)上游打破外企的市場壟斷。目前華大智造測序儀全球裝機(jī)量已超過1100臺(tái)，遍布16個(gè)國家及地區(qū)，用戶超300家，累計(jì)產(chǎn)出數(shù)據(jù)已超過20Pb。

蔣慧向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者透露，華大智造現(xiàn)在生產(chǎn)的測序儀基本替代了進(jìn)口，華大的臨床檢測、內(nèi)部科研都是用自己的品牌，再也不會(huì)出現(xiàn)被卡脖子的問題。不僅如此，蔣慧還表示，去年10月華大智造發(fā)布的全球日生產(chǎn)能力最強(qiáng)的基因測序儀MGISEQ-T7，將于今年9月9號(hào)正式交付。此前在5月9日，華大智造就公開披露稱，首輪募資規(guī)模超過2億美元。該金額創(chuàng)造了2018年度國內(nèi)基因領(lǐng)域最大募資金額，投資人不乏中信金石、松禾資本、東證資本等多家知名機(jī)構(gòu)。

Illumina不停歇的“專利大戰(zhàn)”

在測序儀領(lǐng)域，Illumina擁有絕對的霸主地位，但這個(gè)行業(yè)巨頭熱衷于與同行業(yè)的企業(yè)打?qū)＠麘?zhàn)。

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以2017年為例，Illumina一口氣對歐洲五家公司提出了專利訴訟。其中包括英國的三家機(jī)構(gòu)：Doctors Laboratory、TDL Genetics和羅氏旗下的Ariosa Diagnostics，以及波蘭兩家公司Centrum Badan和Medgenetix。2015年，Illumina最早向Premaitha提起訴訟，聲稱該公司侵犯了Illumina兩個(gè)與NIPT技術(shù)相關(guān)的專利所有權(quán)。而在2017年對波蘭兩家公司的起訴，則是Premaitha風(fēng)波的延續(xù)（兩家波蘭公司均是Premaitha的客戶）。

今年4月份，Illumina在德國杜塞爾多夫地區(qū)法院對BGI集團(tuán)（華大集團(tuán)）的子公司拉脫維亞華大智造提起專利侵權(quán)訴訟，其表示，華大智造的測序產(chǎn)品，包括BGISEQ-500、MGISEQ-2000和相關(guān)化學(xué)試劑，侵犯了編號(hào)為EP 1 530 578 B1的專利。該專利涵蓋了Illumina公司特有的邊合成邊測序技術(shù)。

5月中旬，Illumina再次宣布，已在丹麥海事和商業(yè)高等法院向BGI集團(tuán)（華大集團(tuán)）的子公司BGI Europe A/S提起了另一項(xiàng)專利侵權(quán)訴訟。該訴狀指控BGI的測序產(chǎn)品，包括BGISEQ-500，MGISEQ-2000和相關(guān)化學(xué)試劑，侵犯了編號(hào)為EP 3 002 289 B1的專利，該專利涵蓋Illumina專有的合成測序化學(xué)。其還稱，BGI使用MGISEQ商標(biāo)侵犯了Illumina注冊的歐盟商標(biāo)第8972127號(hào)MISEQ名稱。

對此，蔣慧向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，專利糾紛的具體情況尚不清楚，華大的核心技術(shù)來自此前收購的CG公司，專利糾紛方面他們很有信心，華大將積極應(yīng)對，不排除反訴。

上述行業(yè)人士告訴記者，由于技術(shù)的特性，測序領(lǐng)域的專利很難區(qū)分，基本都是同源同理的東西，而且業(yè)內(nèi)的人都了解，以專利侵權(quán)去起訴競爭對手是Illumina的慣用手法，華大被告并不意外。此外，專利糾紛官司持續(xù)時(shí)間較長，Illumina的專利近兩年將過期，所以到時(shí)候是什么結(jié)果還不能確定。

實(shí)際上，從2015年開始，發(fā)展基因產(chǎn)業(yè)就上升為國家戰(zhàn)略，基因檢測技術(shù)被列入“新型健康技術(shù)惠民工程”。2017年1月，在國家發(fā)改委印發(fā)的《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中，明確了基因檢測能力覆蓋50%以上出生人口的目標(biāo)。前瞻產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)顯示，到2020年，中國基因測序行業(yè)市場規(guī)模將達(dá)到98億元左右，未來幾年內(nèi)國內(nèi)基因測序市場需求將穩(wěn)步釋放，市場規(guī)模保持良好增勢。

而目前來看，基因測序行業(yè)上游大部分市場仍然被Illumina等國外巨頭占據(jù)，“測序儀設(shè)備是包括生化、電路、光學(xué)、機(jī)械等一系列復(fù)雜的科學(xué)，其他企業(yè)想入局測序儀行業(yè)非常難，國內(nèi)的華大能夠突破技術(shù)壁壘，研發(fā)出數(shù)據(jù)不錯(cuò)的測序儀真的不易。”上述行業(yè)人士告訴記者，“如果Illumina斷供試劑，中國企業(yè)和科研院所購買的幾十億元測序儀將直接變成廢鐵。”